Article Dans Une Revue Human Genetics Année : 2017

Genetic and phenotypic dissection of 1q43q44 microdeletion syndrome and neurodevelopmental phenotypes associated with mutations in ZBTB18 and HNRNPU

1 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
2 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
3 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
4 GRC 9 - Groupe de Recherche Clinique : Génétique des Déficiences Intellectuelles de Causes Rares (associées ou non aux Troubles du Spectre Autistique)
5 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
6 Unité de Neurologie, Hôpital Robert Debré
7 CHU Trousseau [APHP]
8 RadboudUMC - Radboud University Medical Center [Nijmegen]
9 Boston Children's Hospital
10 MCRI - Murdoch Children's Research Institute
11 University of Melbourne
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 U933 - Maladies génétiques d'expression pédiatrique
14 LGM - Laboratoire de Génétique Médicale
15 Laboratoire de Cytogénétique
16 Service de Neurologie [Strasbourg]
17 Dpt de l'Enfant et de l'Adolescent, Neuropédiatrie [Genève]
18 Génétique médicale
19 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
20 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
21 Département de génétique
22 Service de Génétique Médicale [CHRU Nancy]
23 Service de Génétique
24 Laboratoire de Génétique Clinique
25 Sheffield Children's NHS Foundation Trust
26 Service de génétique clinique [Rennes]
27 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
28 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
29 MRGM - Maladies Rares - Génétique et Métabolisme
30 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
31 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
32 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
33 Service de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques
34 Belfast City Hospital
35 Service de génétique [Tours]
36 Hospital for Neuropediatrics and Neurological Rehabilitation
37 PMU - Paracelsus Medizinische Privatuniversität = Paracelsus Medical University
38 Department of Clinical Genetics
39 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Sandra Chantot-Bastaraud
Pankaj B. Agrawal
  • Fonction : Auteur
Diane Doummar
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 953196
Christine Orzechowski
  • Fonction : Auteur
Frenny Sheth
  • Fonction : Auteur
Chaitanya Datar
  • Fonction : Auteur
Annick Toutain
Udo Koehler
  • Fonction : Auteur
Birgit Häckl
  • Fonction : Auteur
Celina Von Stülpnagel
  • Fonction : Auteur
Rikke S. Møller
  • Fonction : Auteur
Deb Pal
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Tord Jonson
  • Fonction : Auteur
Nienke E. Verbeek
  • Fonction : Auteur
Mieke M. Van Haelst
  • Fonction : Auteur
Carolien De Kovel
  • Fonction : Auteur
Bobby Koeleman
  • Fonction : Auteur
Glen Monroe
  • Fonction : Auteur
Gijs Van Haaften
  • Fonction : Auteur
Ddd Study
  • Fonction : Auteur

Résumé

Subtelomeric 1q43q44 microdeletions cause a syndrome associating intellectual disability, microcephaly, seizures and anomalies of the corpus callosum. Despite several previous studies assessing genotype-phenotype correlations, the contribution of genes located in this region to the specific features of this syndrome remains uncertain. Among those, three genes, AKT3, HNRNPU and ZBTB18 are highly expressed in the brain and point mutations in these genes have been recently identified in children with neurodevelopmental phenotypes. In this study, we report the clinical and molecular data from 17 patients with 1q43q44 microdeletions, four with ZBTB18 mutations and seven with HNRNPU mutations, and review additional data from 37 previously published patients with 1q43q44 microdeletions. We compare clinical data of patients with 1q43q44 microdeletions with those of patients with point mutations in HNRNPU and ZBTB18 to assess the contribution of each gene as well as the possibility of epistasis between genes. Our study demonstrates that AKT3 haploinsufficiency is the main driver for microcephaly, whereas HNRNPU alteration mostly drives epilepsy and determines the degree of intellectual disability. ZBTB18 deletions or mutations are associated with variable corpus callosum anomalies with an incomplete penetrance. ZBTB18 may also contribute to microcephaly and HNRNPU to thin corpus callosum, but with a lower penetrance. Co-deletion of contiguous genes has additive effects. Our results confirm and refine the complex genotype-phenotype correlations existing in the 1qter microdeletion syndrome and define more precisely the neurodevelopmental phenotypes associated with genetic alterations of AKT3, ZBTB18 and HNRNPU in humans.

Domaines

Génétique
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Christel Depienne, Caroline Nava, Boris Keren, Solveig Heide, Agnès Rastetter, et al.. Genetic and phenotypic dissection of 1q43q44 microdeletion syndrome and neurodevelopmental phenotypes associated with mutations in ZBTB18 and HNRNPU. Human Genetics, 2017, 136 (4), pp.463-479. ⟨10.1007/s00439-017-1772-0⟩. ⟨hal-01502135⟩
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